Le C-45 était basé sur la série Model 18 « Twin Beech » de Beech Aircraft Corporation. Le premier vol du modèle original de l'entreprise a été enregistré le 15 janvier 1937 et l'avion a été introduit la même année. L'armée américaine a adopté le modèle 18 sous de nombreuses formes, y compris l'armée de l'air américaine (USAAF) qui a désigné ce type sous le nom de « C-45 ». Il est ensuite devenu un élément incontournable des inventaires de l'USAAF (plus tard l'USAF), de l'US Navy et de l'USMC et a servi outre-mer avec les forces britanniques et canadiennes par le biais du prêt-bail. Au total, quelque 9 000 avions modèle 18 ont été construits. La production s'est étendue de 1937 à 1970. Si le modèle 18 a servi de base au C-45, il a également été à l'origine du « Navigator » et du « Kansan ». Le C-45 a ensuite connu un service opérationnel considérable pendant la Seconde Guerre mondiale et la guerre de Corée dans les rôles de transport léger, de transport VIP et de liaison de mission.